IRP CHOLESTIM

Cholestérol et Immunité

Cholesterol and Immunity

Date d’exercice : 2019.01-2023.12
Directeur FR : Dr. HE Hai-Tao
he@ciml.univ-mrs.fr
Directeurs CH : Prof. Bing SU
bingsu@sjtu.edu.cn
Effectif : FR : 12 / CH : 16
Nombre de doctorants : 10
Nombre de post-doctorants : 5
Nombre de laboratoires : FR : 1 / CH : 1
Nombre de copublications : 4
Villes impliquées : En France : Marseille
En Chine : Shanghai

Introduction

Le cholestérol, les oxystérols, les dérivés oxydatifs du cholestérol et leurs intermédiaires biosynthétiques sont des régulateurs intrinsèques, bioactifs et dynamiques de la réponse immunitaire. Ces constituants exercent un rôle essentiel dans des conditions physiologiques et aussi pathologiques. Ceci grâce à leurs rôles dans le contrôle de la dynamique d’organisation de la membrane cellulaire et aussi comme ligands de récepteurs membranaires ou nucléaires. Cependant, le mécanisme d’action de ces constituants reste à ce jour encore non élucidé. CHOLESTIM a pour objectif de développer un programme de recherche interdisciplinaire et multi-échelle. CHOLESTIM vise à examiner les principaux acteurs cellulaires et moléculaires des réponses immunitaires à l’aide de technologies de pointe de l’analyse biophysique et d’imagerie de molécules individuelles à la création de modèles animaux génétiquement modifiés pour mettre en œuvre la traduction en études cliniques. De manière significative, les informations collectées à différentes échelles spatiales et temporelles seront systématiquement intégrées, afin de mieux comprendre les principes généraux et les mécanismes régissant la régulation physiologique du métabolisme des stérols et son impact sur l’immunité. L’IRP CHOLESTIM aura un impact important en contribuant de manière significative à notre compréhension du métabolisme des stérols dans le fonctionnement normal et pathologique du système immunitaire. A terme, CHOLESTIM en établissant des percées dans le domaine de la recherche fondamentale sur l’immunité, permettra d’élaborer dans le domaine de la recherche transrationnelle/clinique de nouvelles stratégies thérapeutiques contre diverses pathologies.

Missions et thèmes de recherche 

CHOLESTIM est un programme de recherche fondamentale qui réunira à terme une masse critique de chercheurs pour aborder le thème émergent du cholestérol et de l’immunité. Ce programme précurseur permettra l’acquisition de connaissances originales afin de pouvoir élaborer de nouveaux concepts. Au delà d’une stricte contribution à la compréhension des liens entre cholestérol et immunité,  CHOLESTIM ouvre tout un champ de réflexion et de nouvelles pistes de recherche sur une question majeure plus générale concernant le lien entre le métabolisme cellulaire et les réponses immunitaires. En terme de santé publique, ce projet présente un important potentiel quant aux possibilités de développer des stratégies thérapeutiques nouvelles concernant les pathologies liées au dérèglement du métabolisme du cholestérol dans les pays industrialisés et en développement, et notamment en ce qui concerne des stratégies thérapeutiques visant les maladies immuno-pathologiques et inflammatoires, l’athérosclérose et les cancers. En réalisant le projet CHOLESTIM, nous affichons ensemble l’ambition de progresser vers l’établissement d’un laboratoire de référence au niveau mondial dans le domaine du cholestérol et de l’immunité.

Les principaux objectifs de CHOLESTIM  

  • Obtenir des informations mécanistes de l’action du cholestérol et de ses dérivés dans l’immunité innée et adaptative. 
  • Examiner comment le spectre de leurs activités est régulé de manière coordonnée et équilibrée.
  • Développer et évaluer des stratégies thérapeutiques agissant sur le système immunitaire du patient par la modulation du métabolisme et des activités des stérols.

Principaux projets de recherche 

Le programme de recherche CHOLESTIN est divisé en trois axes principaux :

Axe A: Recherches fondamentales à l’échelle moléculaire.

     A1. Impacts de différents stérols sur l’organisation et la signalisation de la membrane plasmique des cellules T.

     A2. Impacts du cholestérol sur la dynamique et la signalisation des particules dans les macrophages associés aux tumeurs (TAM).

     A3. Mécanisme d’ubiquitination des ABC transporteurs régulé par le cholestérol dans les macrophages et les cellules dendritiques (DCs).

     A4. Modulation de Nano-organisation de la membrane plasmique et activation des DCs par les glucanes cycliques β-1,2 (CβG).

Axe B: Recherches fondamentales à l’échelle cellulaire.

     B1. Rôle du cholestérol dans la différenciation des cellules lymphoïdes innées (ILCs) et cellules T.

     B2. Métabolisme cellulaire et développement des ILCs.

Axe C: Recherches translationnelles et cliniques sur les maladies et la thérapie.

     C1. Rôle du métabolisme du cholestérol dans les maladies neuro-inflammatoires.

     C2. Impacts du cholestérol sur la fonctionnalité des cellules T mémoire spécifiques à M. tuberculosis pour la prévention et le contrôle de la tuberculose.

     C3. Régulation des stérols sur les fonctions des cellules Treg dans l’inflammation, l’auto-immunité et les cancers.

     C4. Métabolisme lipidique et l’organisation de la membrane plasmique dans l’activation des cellules T mémoires chez l’homme.

     C5. Fonctions des cellules lymphoïdes innées humaines et du métabolisme des stérols.

Les institutions et laboratoires impliqués 

Côté français :
Centre d’Immunologie de Marseille Luminy (CIML), CNRS UMR 7280, INSERM U1104, Aix Marseille Université UM2, Parc Scientifique et Technologique de Luminy, 163 avenue de Luminy, Case 906 13288 Marseille cedex 9, France
Côté chinois :
Shanghai Institute of Immunology (SII), Shanghai Jiao Tong University School of Medicine (SJTUSM), 280 South Chongqing Road, 200025 Shanghai, China

Imagerie de fluorescence d’un embryon de souris E13.5 obtenu à partir d’une souris témoin nourrie avec un régime alimentaire control. Les lymphocytes de type ILC3 sont regroupées dans le système des ganglions lymphatiques, en bleue :  ganglions lymphatiques mandibulaires, en violet  : ganglions lymphatiques cervicaux et en rouge :  système axillaire. Les neurones sont indiqués en vert pour fournir une orientation. © Serge van de Pavert/CIML

Forum international sur l’immunité 2018, co-organisé par le SII et le CIML (16-18 novembre 2018, Shanghai, Chine). © Lijuan Fang/SII